Đặc điểm dược lý của dexmedetomidine và ứng dụng của nó trong tình trạng mê sảng sau phẫu thuật ở bệnh nhân cao tuổi

Mê sảng sau phẫu thuật là tình trạng mê sảng xảy ra ở bệnh nhân sau khi trải qua phẫu thuật. Đặc điểm chính của nó là rối loạn mức độ ý thức và suy giảm nhận thức, với tình trạng biến động lớn và thời gian mắc bệnh tương đối ngắn. Dexmedetomidine (DEX) là loại thuốc an thần gây ngủ mới có tác dụng ức chế thần kinh giao cảm, an thần, giảm đau vừa phải, giảm liều thuốc mê, giảm mê sảng sau phẫu thuật.

Trong những năm gần đây, dexmedetomidine ngày càng được sử dụng nhiều hơn trong phòng ngừa và điều trị mê sảng sau phẫu thuật (POD) ở bệnh nhân cao tuổi. Bài viết này tóm tắt và tóm tắt các đặc điểm dược lý của dexmedetomidine và các ứng dụng liên quan của nó trong tình trạng mê sảng sau phẫu thuật ở bệnh nhân cao tuổi. Mê sảng là một biến chứng thường gặp sau phẫu thuật lớn. Theo báo cáo tài liệu, tỷ lệ mê sảng sau phẫu thuật ở bệnh nhân cao tuổi trên 65 tuổi cao tới 54,4%, cao hơn đáng kể so với các biến chứng nặng sau phẫu thuật như nhồi máu cơ tim và suy hô hấp.

Sự xuất hiện mê sảng sau phẫu thuật có thể gây ra một loạt tác dụng phụ cho bệnh nhân, bao gồm thời gian nằm ICU kéo dài, tăng chi phí nằm viện, tăng tỷ lệ biến chứng chu phẫu và suy giảm chức năng nhận thức lâu dài. Dexmedetomidine là thuốc chủ vận thụ thể α2 có tính chọn lọc cao, có tác dụng tương ứng trên hệ thần kinh trung ương và ngoại biên, có tác dụng chống lo âu, an thần, gây ngủ, giảm đau vừa phải và các tác dụng khác. Chúng được sử dụng rộng rãi trong thực hành lâm sàng như là chất bổ trợ an thần để đặt nội khí quản ở bệnh nhân phẫu thuật, duy trì gây mê và thở máy ở bệnh nhân ICU.

Nhiều tài liệu đã xác nhận rằng dexmedetomidine có tác dụng chống viêm và bảo vệ thần kinh, có thể làm giảm hiệu quả tổn thương tái tưới máu do thiếu máu cục bộ não và giảm tỷ lệ mê sảng sau phẫu thuật. Một nghiên cứu gần đây cho thấy trong một nghiên cứu đối chứng giả dược về dexmedetomidine và nước muối, việc sử dụng dexmedetomidine có thể làm giảm 50% tỷ lệ mê sảng sau phẫu thuật ở bệnh nhân cao tuổi trải qua phẫu thuật không phải tim so với nhóm đối chứng. Bài viết này tóm tắt một loạt thông tin liên quan về đặc tính dược lý của dexmedetomidine hydrochloride và ứng dụng của nó trong tình trạng mê sảng sau phẫu thuật ở bệnh nhân cao tuổi, nhằm đưa ra hướng dẫn toàn diện hơn trong công tác lâm sàng.

1. Mê sảng sau phẫu thuật

Mê sảng sau phẫu thuật là tình trạng rối loạn chức năng não do nhiều yếu tố khác nhau, bao gồm tuổi cao, suy giảm nhận thức trước phẫu thuật, bệnh đi kèm với các bệnh khác và căng thẳng sau chấn thương, tất cả đều có thể làm tăng tỷ lệ mê sảng sau phẫu thuật. Mê sảng sau phẫu thuật chủ yếu biểu hiện dưới dạng rối loạn mức độ ý thức, giảm khả năng chú ý và suy giảm nhận thức. Biểu hiện lâm sàng của bệnh có hai đặc điểm riêng biệt là khởi phát cấp tính và diễn biến bệnh biến động. Khởi phát cấp tính đề cập đến sự xuất hiện đột ngột của các triệu chứng trong vòng vài giờ hoặc vài ngày.

Những biến động trong tình trạng này đề cập đến các triệu chứng thường xuất hiện, biến mất, trầm trọng hơn hoặc giảm bớt trong vòng 24 giờ, với những biến động đáng kể và một khoảng thời gian tỉnh táo trung gian. Tỷ lệ mê sảng sau phẫu thuật ở bệnh nhân cao tuổi rất cao, nhưng các nghiên cứu lâm sàng cho thấy 40% tình trạng mê sảng sau phẫu thuật có thể ngăn ngừa được. Đối với những bệnh nhân đã từng mê sảng sau phẫu thuật, cần tuân thủ nguyên tắc phát hiện và điều trị sớm, nỗ lực hết sức để giảm mức độ nghiêm trọng của mê sảng và rút ngắn thời gian xuất hiện mê sảng. Hiện nay, chưa có sự đồng thuận rõ ràng về cơ chế bệnh sinh của mê sảng. Các lý thuyết được nghiên cứu và công nhận rộng rãi bao gồm lý thuyết phản ứng viêm, lý thuyết phản ứng căng thẳng, lý thuyết nhịp sinh học và lý thuyết cholinergic.

2. Đặc tính dược lý của dexmedetomidine

Dexmedetomidine, tên hóa học 4- [(1S) -1- (2,3-dimethylphenyl) ethyl] -1H-imidazole, là chất đối hình thuận tay phải của medetomidine và là lựa chọn cao được sử dụng phổ biến trong thực hành lâm sàng. có tác dụng chống lo âu, an thần, thôi miên và giảm đau.

2.1 Tác dụng trên hệ thần kinh trung ương: Tác dụng an thần và gây ngủ của dexmedetomidine được biểu hiện bằng tác dụng của nó lên các thụ thể locus coeruleus α 2 ở thân não tạo ra phản ứng ngủ sinh lý. Tác dụng giảm đau của dexmedetomidine đạt được bằng cách tác động lên locus coeruleus, tủy sống và các cơ quan ngoại vi α Được thực hiện thông qua 2 thụ thể.

Một nghiên cứu về phẫu thuật u não cho thấy tác dụng an thần và giảm đau của dexmedetomidine có thể làm giảm tốc độ trao đổi chất trong não và lưu lượng máu não ở bệnh nhân u não, hạ áp lực nội sọ, tạo điều kiện rút ống nội khí quản sớm sau phẫu thuật và cũng làm giảm việc sử dụng thuốc gây mê và thuốc opioid. . Ngoài tác dụng an thần, thôi miên, chống lo âu và giảm đau thông thường, dexmedetomidine còn có tác dụng bảo vệ thần kinh nhất định đối với não (cơ chế tác dụng bảo vệ thần kinh của dexmedetomidine sẽ được trình bày chi tiết dưới đây).

2.2 Tác dụng trên hệ hô hấp: Dexmedetomidine có tác dụng nhẹ trên hệ hô hấp đồng thời có tác dụng an thần, gây ngủ. Tác dụng an thần, thôi miên này tương tự như giấc ngủ sinh lý, sự thay đổi thông khí cũng tương tự như giấc ngủ bình thường nên ít bị ức chế hô hấp. Trong một thí nghiệm so sánh nồng độ remifentanil và dexmedetomidine trong máu in vivo, nồng độ dexmedetomidine trong máu đạt 2,4 μ G/L, không quan sát thấy tác dụng ức chế hô hấp của dexmedetomidine. Tuy nhiên, dexmedetomidine có thể gây tắc nghẽn đường thở bằng cách làm giãn sự căng thẳng của cơ hầu họng và vẫn cần phải theo dõi chặt chẽ khi dùng thuốc trên lâm sàng để tránh các tác dụng phụ.

2.3 Tác dụng trên hệ tim mạch: Tác dụng của dexmedetomidine đối với hệ tim mạch chủ yếu biểu hiện ở việc làm chậm nhịp tim và giảm sức cản mạch máu hệ thống, dẫn đến giảm cung lượng tim và hạ huyết áp. Tác dụng của dexmedetomidine đối với huyết áp có thể biểu hiện dưới dạng tác dụng hai chiều, với nồng độ dexmedetomidine thấp làm giảm huyết áp và nồng độ dexmedetomidine cao làm tăng huyết áp.

Các phản ứng bất lợi phổ biến nhất của dexmedetomidine là xuất hiện các tác dụng phụ về tim mạch, chủ yếu bao gồm hạ huyết áp và nhịp tim chậm. Nguyên nhân chính là do dexmedetomidine kích thích thụ thể α2 của tim ức chế hệ thần kinh giao cảm, dẫn đến phản xạ nhịp tim chậm và xuất hiện hạ huyết áp. Đối với các tác dụng phụ như hạ huyết áp và nhịp tim chậm do dexmedetomidine gây ra, phương pháp điều trị chủ yếu bao gồm làm chậm hoặc ngừng truyền thuốc, tăng cường bù dịch, nâng cao chi dưới và sử dụng thuốc vận mạch (như atropine và glucuronium bromide). Ngoài ra, nghiên cứu còn phát hiện ra rằng dexmedetomidine cũng có tác dụng bảo vệ nhất định đối với cơ tim thiếu máu cục bộ sau khi tắc nghẽn dòng máu mạch vành.

3. Ứng dụng và nhược điểm của thuốc cổ truyền trong điều trị mê sảng sau mổ ở bệnh nhân cao tuổi

3.1 Thuốc chống loạn thần: Các nghiên cứu trước đây đã phát hiện ra rằng haloperidol liều thấp có thể làm giảm tỷ lệ mê sảng sau phẫu thuật ở bệnh nhân cao tuổi trong ICU. Với sự phát triển của công nghệ chẩn đoán và nghiên cứu đa trung tâm, quy mô lớn, trong những năm gần đây, kết quả nghiên cứu cho thấy haloperidol không thể làm giảm tỷ lệ mê sảng ở bệnh nhân cao tuổi nguy kịch, cũng như không thể cải thiện tỷ lệ sống sót ngắn hạn của bệnh nhân cao tuổi. những người đã từng bị mê sảng sau phẫu thuật. Haloperidol có tác dụng phụ trên hệ thần kinh trung ương và hệ tim mạch trong quá trình sử dụng như phản ứng ở hệ ngoài cột sống, kéo dài khoảng QT, rối loạn nhịp tim, hạ huyết áp, v.v. Do đó, trong thực hành lâm sàng không khuyến cáo sử dụng loại thuốc này như một loại thuốc thông thường. để ngăn ngừa mê sảng.

3.2 Thuốc ức chế cholinesterase: Mặc dù nhiều nghiên cứu đã chỉ ra mối tương quan giữa thiếu hụt cholinergic và tình trạng mê sảng, nhưng nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng thuốc ức chế cholinesterase không có tác dụng ngăn ngừa tình trạng mê sảng sau phẫu thuật ở bệnh nhân cao tuổi. Hiện nay, việc sử dụng thuốc ức chế cholinesterase trong thực hành lâm sàng không được ủng hộ để phòng ngừa và điều trị mê sảng sau phẫu thuật ở bệnh nhân cao tuổi.

3.3 Thuốc benzodiazepine: Đối với tình trạng mê sảng do cai rượu hoặc cai thuốc benzodiazepine thì có thể sử dụng loại thuốc này. Đối với những bệnh nhân mê sảng thông thường hoặc những bệnh nhân mê sảng có nguy cơ cao không cai rượu hoặc cai thuốc benzodiazepine, việc sử dụng thuốc này có thể làm tăng nguy cơ mê sảng. Vì vậy, không nên sử dụng loại thuốc này để điều trị mê sảng thường quy.

4. Ứng dụng và ưu điểm của dexmedetomidine trong điều trị mê sảng sau phẫu thuật ở bệnh nhân cao tuổi

4.1 Bảo vệ thần kinh não: Là một loại thuốc an thần và gây ngủ mới, dexmedetomidine ngày càng được sử dụng nhiều hơn trong thực hành lâm sàng. Hoffman và cộng sự. Lần đầu tiên trong các thí nghiệm trên động vật, người ta phát hiện ra rằng dexmedetomidine có tác dụng bảo vệ thần kinh trên não, có thể đảo ngược chất đối kháng α 2-Adrenergic atemizole. Một thử nghiệm ngẫu nhiên mù đôi có đối chứng giả dược của Su et al. nhận thấy rằng việc sử dụng dexmedetomidine liều thấp (0-1 mỗi giờ) μ G/kg để dự phòng có thể làm giảm hiệu quả tỷ lệ mê sảng ở bệnh nhân cao tuổi ở ICU 7 ngày sau phẫu thuật.

Carrasco và cộng sự. nhận thấy rằng so với haloperidol, dexmedetomidine có thể rút ngắn thời gian nằm viện và giảm tỷ lệ mê sảng ở những bệnh nhân không được thở máy trong ICU. Hiện nay có nhiều nghiên cứu về cơ chế bảo vệ của dexmedetomidine trên dây thần kinh não. Một số lượng lớn tài liệu đã xác nhận rằng dexmedetomidine chủ yếu có tác dụng bảo vệ thần kinh trên não bằng cách ức chế hoạt động thần kinh giao cảm, giảm nồng độ catecholamine, ức chế giải phóng glutamate và điều hòa quá trình chết tế bào.

4.1.1 Ức chế hoạt động hệ thần kinh giao cảm: làm giảm nồng độ catecholamine: Dexmedetomidine vừa có thể ức chế hoạt động của hệ thần kinh giao cảm, vừa tác động trực tiếp lên thân tế bào và sợi nhánh của tế bào thần kinh monoamine trong thụ thể α 2 của não làm giảm sự giải phóng catecholamine từ norepinephrine các đầu dây thần kinh. Dexmedetomidine có thể làm giảm sự giải phóng các yếu tố gây viêm và cytokine ở chuột bị sốc nội độc tố bằng cách ức chế hệ thần kinh giao cảm và giảm phản ứng căng thẳng trong cơ thể. Dexmedetomidine có thể làm giảm co thắt mạch máu do xuất huyết dưới nhện ở thỏ bằng cách ức chế giải phóng catecholamine trong mô não và có tác dụng bảo vệ chấn thương não.

4.1.2 Cân bằng nồng độ ion canxi: Ức chế giải phóng glutamate: Thiếu máu cục bộ và thiếu oxy có thể gây giải phóng các axit amin kích thích (như glutamate) trong não. Nồng độ glutamate cao có thể gây kích thích quá mức các thụ thể N-methyl-D-aspartate trong tế bào thần kinh, dẫn đến dòng ion canxi tràn vào và kích hoạt các protease phụ thuộc canxi, gây tổn thương tế bào và tổn thương gốc tự do. Dexmedetomidine có thể kích hoạt α 2-AR màng trước synap, ức chế kênh canxi phụ thuộc điện áp loại N và ức chế trực tiếp dòng ion canxi; Đồng thời, nó cũng có thể mở các kênh kali ra bên ngoài, khử cực màng trước synap, ức chế gián tiếp dòng ion canxi và do đó ức chế sự giải phóng glutamate.

4.1.3 Điều hòa quá trình apoptosis của tế bào: Apoptosis của tế bào là cái chết được lập trình tích cực của các sinh vật đa bào được kiểm soát bởi nhiều gen, chủ yếu liên quan đến caspase-1, caspase-3, v.v. Một thí nghiệm tách rời cho thấy dexmedetomidine có thể ức chế sự biểu hiện của caspase-3, ngăn chặn tác động của nó lên chức năng nhận thức thần kinh lâu dài và làm giảm tổn thương tái tưới máu do thiếu máu cục bộ ở phổi chuột.

4.2 Giảm liều thuốc mê: Dexmetomidine thường được sử dụng như thuốc hỗ trợ gây mê trong thực hành lâm sàng và có tác dụng hiệp đồng với thuốc gây mê dạng hít, propofol, midazolam và opioid. Khi sử dụng cùng nhau, nó có thể làm giảm liều lượng của các loại thuốc gây mê khác. Theo báo cáo tài liệu, thuốc gây mê đường hô hấp như Sevoflurane và isoflurane có thể làm tăng tính thấm của hàng rào máu não (BBB), do đó thúc đẩy sự xuất hiện và tiến triển của mê sảng sau phẫu thuật.

Dexmedetomidine kích hoạt thụ thể α 2 của hệ thần kinh trung ương có thể cải thiện rối loạn chức năng của trục thượng thận tuyến yên vùng dưới đồi (HPA), làm suy yếu phản ứng căng thẳng và giảm bớt tổn thương hệ thống cảm giác và vận động sau khi gây mê bằng sevoflurane.

4.3 Duy trì ổn định huyết động: Bệnh nhân cao tuổi, đặc biệt là những người mắc các bệnh kèm theo như tăng huyết áp, bệnh tim mạch vành, nên chú ý duy trì ổn định huyết động trong quá trình phẫu thuật để tránh huyết áp dao động mạnh. Trong phẫu thuật cắt sọ, kích thích đau mạnh có thể kích hoạt hệ thần kinh giao cảm, gây tăng huyết áp và áp lực nội sọ đáng kể. Nghiên cứu của Sanders và cộng sự đã chỉ ra rằng sử dụng dexmedetomidine cho bệnh nhân gây mê toàn thân trải qua phẫu thuật cắt bỏ khối u nội sọ có thể làm giảm những biến động huyết động nghiêm trọng trong quá trình phẫu thuật cắt sọ, bóc tách da đầu và các thủ thuật khác, cũng như giảm liều lượng thuốc hạ huyết áp.

5. Phương pháp và liều lượng dexmedetomidine khuyến cáo điều trị mê sảng sau phẫu thuật ở bệnh nhân cao tuổi

Cả thuốc an thần bổ trợ trong phẫu thuật và thuốc an thần ICU sau phẫu thuật bằng dexmedetomidine đã được chứng minh là làm giảm tỷ lệ mê sảng sau phẫu thuật ở bệnh nhân cao tuổi và rút ngắn thời gian mê sảng sau phẫu thuật. Liên minh Châu Âu đã phê duyệt dexmedetomidine để an thần ở bệnh nhân người lớn. Phản ứng bất lợi thường gặp nhất khi truyền dexmedetomidine là xảy ra các biến cố về tim mạch, chủ yếu bao gồm hạ huyết áp và nhịp tim chậm. Trong sử dụng lâm sàng, cần chú ý chặt chẽ đến sự xuất hiện của hạ huyết áp và nhịp tim chậm ở bệnh nhân. Mặc dù những tình huống như vậy có tỷ lệ mắc thấp trong thực hành lâm sàng nhưng vẫn cần được thực hiện nghiêm túc và phòng ngừa để tránh gây ngừng tim. Người cao tuổi thường bị suy giảm chức năng thận. Khi sử dụng dexmedetomidine, loại thuốc được thải trừ chủ yếu qua thận, nên cân nhắc tốc độ tiêm chậm 0,5 cho thời gian μ G/kg, truyền trong hơn 10 phút hoặc không sử dụng liều tiêm để phòng ngừa.